激活 T 细胞靶向癌细胞的免疫检查点抑制剂极大地改善了多种肿瘤类型的患者预后。但并非所有患者都对这些疗法有反应。莫菲特癌症中心的研究人员正在努力为这部分患者寻找新的治疗方案。

在发表在《癌症免疫学研究》杂志上的一项新研究中，由 Amer A. Beg 博士领导的研究人员展示了通过 CD40 和干扰素 β (IFNβ) 途径刺激树突细胞如何产生强大的 T 细胞抗肿瘤活性并发挥作用与免疫检查点抑制剂结合产生更强的反应。这篇文章还分享了溶瘤病毒 (MEM-288) 的 1 期临床研究的有希望的早期结果，该病毒在非小细胞肺癌患者中激活了这些通路。

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树突状细胞在激活 T 细胞以识别传染性或外来因素(包括癌细胞)方面发挥着重要作用。这些特征表明树突状细胞可能是实现检查点抑制剂治疗最佳反应的重要细胞成分。

“靶向 T 细胞的免疫检查点抑制剂彻底改变了癌症治疗，但人们越来越认识到，靶向负责 T 细胞活化的细胞类型(例如树突状细胞)可能是获得最佳患者益处所必需的。然而，靶向树突状细胞的最佳策略释放其全部治疗潜力仍未确定，” Moffitt 胸部肿瘤科 临床研究医学主任、MEM-288 溶瘤病毒临床试验首席研究员 Andreas N. Saltos 医学博士说。

Beg 和一组研究人员将他们的研究重点放在已知有助于激活树突状细胞的两条独立通路上，即 CD40 和 IFNβ 通路。他们用表达蛋白质 IFNβ 的腺病毒和膜稳定版本的 CD40 配体 (MEM40) 进行了实验室实验。

他们发现 MEM40 和 IFNβ 的联合表达导致树突状细胞活化、成熟并迁移至淋巴结。MEM40 和 IFNβ 均在黑色素瘤和肺癌小鼠模型中 产生抗肿瘤 T 细胞反应并减少肿瘤生长，两种蛋白质的联合表达观察到更强的反应。

研究人员还证明，直接向肿瘤注射表达 MEM40 和 IFNβ 的腺病毒能够减少注射肿瘤内的肿瘤生长并减少远处转移，这表明 MEM40 和 IFNβ 激活的树突状细胞可以产生全身抗肿瘤作用。这种联合病毒治疗在对检查点抑制剂不敏感的小鼠癌症模型中有效，并且可以与检查点抑制剂结合使用以产生更强的抗肿瘤活性。

“我们相信我们的研究结果指向了一种新的治疗策略，可以最大限度地提高树突状细胞诱导的 T 细胞活化，作为单一药物并与免疫检查点抑制剂联合使用，有可能使患者受益，”免疫学系高级成员 Beg 说。莫菲特。

鉴于这些积极的结果，Moffitt 团队与 Memgen, Inc. 合作，创建了 MEM-288 溶瘤病毒，该病毒可驱动 MEM40 和 IFNβ 的表达。溶瘤病毒优先在癌细胞内复制并裂解它们，从而释放出促进进一步抗肿瘤免疫的抗原。在实验室实验中测试了他们的溶瘤病毒后，他们在实体瘤患者中启动了 1 期试验，以评估安全性和有效性。

非小细胞肺患者的早期结果表明，MEM-288 导致肿瘤缩小并增加整个肿瘤环境中的 T 细胞数量，重要的是，它具有产生全身抗肿瘤 T 细胞免疫的潜在能力。临床试验正在进行中，并继续招募患者。

“这项研究的下一阶段将是一项扩大的 1b 期试验，以研究 MEM-288 联合免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌患者中的作用，”Memgen 首席科学官 Mark Cantwell 博士说。和这项研究的作者。“我们很高兴看到 MEM-288 的早期临床活性、安全性和抗肿瘤免疫力的产生，这可能对与免疫检查点抑制剂的协同作用至关重要。”

1b 期试验预计将于 2023 年年中开始。